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El Síndrome Metabólico

 

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La frecuente y simultánea presencia de obesidad, dislipidemias (aumento de colesterol y/ o triglicéridos en la sangre), diabetes e hipertensión arterial  fue descrita inicialmente por Avogaro y colaboradores en 1967. Dicha asociación fue subsecuentemente resaltada en 1977 por varios investigadores alemanes, Haller y colaboradores, así como por Singer y colaboradores. Ellos acuñaron el término de "Síndrome Metabólico" (SM) y describieron su asociación con la ateroesclerosis.

En 1988 Gerald Reaven, del Departamento de Medicina, del Centro Médico de la Universidad de Stanford, describió la asociación como "Síndrome X" y aunque inicialmente no incluyó la obesidad abdominal, estableció que la insulino-resistencia era la causa de estas anormalidades.

Posteriormente, en 1991, Ferrannini y colaboradores describieron la misma asociación de anormalidades en este síndrome cardiovascular y metabólico, como una consecuencia de insulino-resistencia y concluyeron que el "Síndrome de insulino-resistencia" era el nombre apropiado para esta condición. Sin embargo fue el grupo de Reaven en 1992, el que confirmó la asociación de estas alteraciones metabólicas con la resistencia a la insulina, inclusive en personas aparentemente sanas y delgadas.

Parecía entonces que "Síndrome metabólico, "Síndrome de insulino-resistencia" y "Síndrome X" se referían a la misma asociación de factores de riesgo asociados con aterosclerosis y cardiopatía isquémica coronaria (CI).

De hecho, Meigs y colaboradores en 1997, hallaron que entre sujetos no diabéticos del Estudio Framingham, una agrupación de factores de riesgo incluyendo hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión arterial e intolerancia a la glucosa (antes que hiperinsulinemia sola) caracterizaban el síndrome de resistencia a la insulina subyacente. Los individuos con síndrome metabólico tienen un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedades cardiovasculares

El SM es muy común y afecta alrededor de un 44% de la población de EE.UU. sobre los 50 años de edad, de acuerdo a los criterios del NCEP. En contraste, la diabetes sin SM es infrecuente (13% de los diabéticos). Los norteamericanos mayores de 50 años de edad sin SM, independientemente de tener diabetes, tienen la más baja prevalencia de CI (8,7% con diabetes; 7,5% con diabetes). Comparado con aquellos con SM, las personas con diabetes sin SM no tienen un incremento en la prevalencia de CI. Aquellos con SM sin diabetes tienen mayor prevalencia de CI (13,9%) y aquellos tanto con SM y diabetes tienen la más alta prevalencia de CI (19,2%) comparados con personas sanas.

El SM fue un significante predictor de prevalencia de CI (Razón de probabilidad 2.07; 95% IC 1.66-2,59. Sin embargo, la presión sanguínea, el HDL-colesterol y la diabetes, aunque no la presencia del SM fueron significantes predictores multivariables de prevalencia de CI. La prevalencia de CI se incrementó marcadamente con la presencia del SM.

El SM se identifica por la presencia, en un mismo paciente, de varios de los problemas relacionados con un estado de resistencia a la insulina, de origen genético, que probablemente es la principal causa del problema.

La fisiopatología de este síndrome permanece como sujeto de continua controversia, aunque como se ha dicho, se sugiere una relación causal con insulino-resistencia y/o adiposidad visceral. Al mismo tiempo, se ha hecho cada vez más aparente que aun pequeños incrementos en los valores de glucosa en ayunas o post-prandial (incluyendo alteración de la tolerancia glucosada o alteración de la glucosa en ayunas) causa un incremento en el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

En el Estudio Prospectivo de Quebec, Lamarche y colaboradores demostró que aun sin hiperglicemia, elevados niveles de insulina, LDL-colesterol pequeñas densas y apolipoproteína B fueron asociadas con riesgo de CI.

En 1.999 la OMS publicó los criterios necesarios para poder hacer el diagnóstico del SM que se enumeran en la Tabla 1. Se requiere la presencia al menos uno de los dos principales y uno o mas de los restantes.

Tabla 1: Parámetros propuestos por la OMS para el diagnóstico del Síndrome Metabólico. Se considera el diagnóstico si existe al menos uno de los principales y al menos dos de los demás.

Parámetros principales

Definición

Alteración de la regulación de la glucosa Glicemia ayunas ≥110 mg/dl y/o 2hr post-carga de 75 g de glucosa ≥140 mg/dl
Resistencia insulina Captación de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulinémico

Otros parámetros

 
Hipertensión arterial TA 140/90 mmHg
Dislipidemia Triglicéridos 150 mg/dl y/o colesterol HDL <35 mg/dl (hombres) y < 40 mg/dl (mujeres)
Obesidad índice cintura/cadera >0.9/0.85 en Hombres/Mujeres y/o IMC > 30 kg/m2
Microalbuminuria Excreción en la primera orina  30 mg/g

Desafortunadamente la prueba del clamp hiperinsulinémico-euglicémico, a pesar de ser la prueba de oro para diagnosticar la resistencia a la insulina, es muy compleja para ser empleada en la práctica clínica. Por otro lado, la asociación entre microalbuminuria y resistencia a la insulina, todavía sigue siendo cuestionada por varios expertos en el tema y su contribución al SM no parece tener la misma importancia.

La mayor importancia del SM radica en que las personas que lo padecen tienen un riesgo entre un 10 y un 20% de desarrollar un evento coronario en un lapso de 10 años. De acuerdo a los resultados de Alexander y colaboradores, el exceso de prevalencia de CI atribuible al SM y/o diabetes fue de 37,4% en el grupo con SM sin diabetes y de 50,3% en el grupo tanto con SM como con diabetes.

Por ello el Programa de Educación Nacional de Colesterol (NCEP, en inglés), Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) proveyó una definición del SM y lo incluyó como una entidad independiente en su tercera versión en el año 2.001. Los criterios del NCEP son prácticos para el uso clínico, ya que las variables que definen el SM son comúnmente evidenciables en la práctica clínica.

El panel NCEP ATP III definió el Síndrome Metabólico como la presencia de 3 ó más de los siguientes determinantes de riesgo:

  1. Incremento de la circunferencia de la cintura abdominal:

    • >102 cm para los hombres

    • >88 cm para las mujeres

  2. Triglicéridos séricos aumentados: ≥150 mg/dl

  3. Bajo HDL colesterol:

    • <40 mg/dl en los hombres

    • <50 mg/dl en las mujeres

  4. Presencia de hipertensión arterial: ≥130/≥85 mmHg)

  5. Glicemia en ayunas elevada : ≥110 mg/dl

Posteriormente, para el diagnóstico del SM como condición de riesgo cardiovascular se adoptó un algoritmo más pragmático que se resume en la Tabla 2.

Tabla 2. Algoritmo para el diagnóstico del síndrome metabólico. Se requiere la suma de tres o más puntos que se basan en la presencia de los siguientes factores:

Factor

Definición

Puntaje
Obesidad de predominio abdominal Relación cintura/cadera > 0.9 en hombres y > 0.85 en mujeres ó IMC > 30 kg/m2

1

Hipertrigliceridemia Triglicéridos > 150 mg/dl

1

Colesterol HDL bajo cHDL < 40 mg/dl

1

Hipertensión arterial Tensión arterial > 130/85 mmHg

1

Alteración de la glicemia Glicemia ayunas ≥ 110 mg/dl ó 2 horas post-carga de glucosa ≥ 140 mg/dl)

2

La Federación Internacional de Diabetes en 2005 (IDF, por sus siglas en inglés) confiere obligatoriedad a la presencia de obesidad abdominal para el diagnostico de síndrome metabólico y especialmente por diferenciar el punto de corte del perímetro de cintura que define la obesidad abdominal de acuerdo con regiones, países o etnias. Varios estudios llevados a cabo en Colombia y otros países latinoamericanos, demuestran que esta población, al igual que otras del tercer mundo, presenta mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares a menores niveles de obesidad abdominal que los propuestos en el mundo desarrollado. En Colombia varios estudios han demostrado que los criterios diagnósticos de la IDF son los más apropiados, especialmente para identificar individuos en riesgo que todavía no han sufrido un evento cardio-cerebro vascular por lo que recomendamos la utilización de los criterios IDF para establecer el diagnóstico de síndrome metabólico.

Desde que la IDF propuso su nueva definición han tenido lugar algunos acontecimientos muy interesantes y también, ciertamente, muy controvertidos. La American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) han publicado un informe conjunto sin precedentes relativo al síndrome metabólico y posteriormente la American Heart Association y el National Heart, Lung, and Blood Institute han publicado declaraciones científicas acerca del síndrome metabólico en las que se recoge una clasificación ATP-III actualizada. En la clasificación ATP-III actualizada no se considera necesario el criterio del incremento del perímetro de la cintura en los pacientes en que hay otros tres factores de riesgo.

La nueva definición ATP-III también contempla una disminución del valor umbral del perímetro de la cintura en lo relativo al riesgo, sobre todo en las personas de origen asiático-americano. Esta versión actualizada de la definición ATP-III y los nuevos criterios propuestos por la IDF permiten establecer el diagnóstico de síndrome metabólico básicamente en los mismos pacientes. Además, no sólo los criterios ATP-III e IDF son virtualmente idénticos, sino que también lo son sus recomendaciones respecto al tratamiento clínico.

En conclusión, la nueva definición de la IDF aborda necesidades clínicas y de investigación. También representa una herramienta diagnóstica asequible e idónea para su aplicación en los distintos grupos de población de todo el mundo y establece una lista de posibles criterios adicionales que deberían ser incluidos en los estudios epidemiológicos y en otros estudios de investigación que se realicen acerca del síndrome metabólico.

Estudios realizados en grupos específicos, en instituciones publicas o privadas, sugieren que en los adultos colombianos la prevalencia de síndrome metabólico está entre 25% y 45%. Es interesante destacar que un estudio realizado en individuos que tenían antecedentes de un evento cardio-cerebro-vascular, la prevalencia de síndrome metabólico fue de 75%, independiente de si los criterios diagnósticos utilizados fueron los de la IDF o los del ATP III.

Varios estudios demuestran que la morbilidad y la mortalidad cardiovascular son más altas en los pacientes que presentan síndrome metabólico, especialmente en individuos adultos de mediana edad. Así, la presencia de síndrome metabólico se asocia con un incremento tres a seis veces en el riesgo de desarrollar diabetes y nuevos casos de hipertensión.

La presencia de síndrome metabólico se asocia con más frecuencia a daño subclínico de órgano blanco como micro albuminuria o disminución de la tasa de filtración glomerular, endurecimiento arterial, hipertrofia ventricular izquierda y disfunción diastólica, alteraciones que ocurren de manera independiente de la presencia de hipertensión arterial. El síndrome metabólico se acompaña también de un aumento en los niveles de marcadores inflamatorios como proteína C reactiva (PCR) y factor de necrosis tumoral.

Una razón posible para el exceso de prevalencia de CI asociada con el SM es el efecto directo de la insulino-resistencia en el corazón y las arterias. Es probable que la incrementada prevalencia sea mediada por factores de riesgo conocidos. Además, todos los 5 criterios del SM son factores de riesgo cardiovascular establecidos.

La acumulación excesiva de grasa visceral en repuesta al sedentarismo y a la dieta hipercalórica y rica en grasas saturadas, ocasionadas por el rápido proceso de urbanización experimentada por la sociedad occidental en los últimos años, parece ser el origen de la manifestación clínica de los componentes del síndrome metabólico.

La obesidad central, aunque se ha incorporado como parte del SM y ciertamente se asocia tanto con resistencia a la insulina como con cada unos de sus componentes, se considera que actúa como detonador, porque al empeorar la resistencia, aparecen sus manifestaciones clínicas, especialmente cuando es de predominio abdominal. Se ha propuesto que la obesidad abdominal es el factor fisiopatológico inicial que determina la aparición de resistencia a la insulina, que desempeña un papel central en el desarrollo de las alteraciones vasculares y metabólicas que acompañan al síndrome metabólico y la obesidad.

La resistencia a la insulina se asocia con el desarrollo de hipertensión arterial que parece estar relacionada con una sobreactividad del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA). La resistencia a la insulina también se asocia con dislipemia caracterizada por aumento de triglicéridos, disminución de lipoproteínas de alta densidad (HDL), aumento de la proporción de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, apolipoproteína B y con aumento de lipoproteína (a). De igual forma, se asocia con cierto estado proinflamatorio, caracterizado por un aumento del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), interleuquina (IL) 6, proteína C reactiva (PCR) e inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1). El conjunto de estas alteraciones inducidas por la acumulación de estos factores de riesgo, promueve el desarrollo aterosclerótico que es la causa de la afectación vascular.

Se conoce que el adipocito (célula grasa) visceral produce citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa y la interleucina 6 (IL6), sustancias que estimulan la producción hepática de PCR. Además, el adipocito visceral produce angiotensina II, hormona que a través de sus receptores tipo I tiene efectos vasoconstrictores, produce retención de sodio y agua al estimular la síntesis de aldosterona, estimula la producción de TNF alfa y metaloproteinasas tipo 2 en las células endoteliales y bloquea las vías de señalización intracelular de la insulina, llevando a resistencia a la insulina en los tejidos que dependen de esta hormona para utilizar glucosa en músculo esquelético, hígado y adipocitos.

Esta situación conduce a un incremento de ácidos grasos libres, hiperglucemia e hiperinsulinismo. La resistencia a la insulina y el TNF-alfa producido en el endotelio, actúan en el adipocito estimulando una mayor producción de angiotensina II, lo que lleva a un circulo vicioso que agrava la inflamación de bajo grado, la resistencia a la insulina y los niveles aumentados de ácidos grasos libres y se traduce en la clínica por las manifestaciones características del síndrome metabólico, es decir hipertensión arterial, disglucemia, triglicéridos elevados y colesterol HDL disminuido.

Al parecer, la angiotensina II (A II) producida por el adipocito visceral parece desempeñar un papel preponderante en el proceso de diferenciación de estos adipocitos. Se ha demostrado que el bloqueo de la A II, bien sea con Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) o Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II (ARA II), reduce el número de adipocitos grandes con resistencia a la insulina, aumentando la proporción de adipocitos normales de tamaño más pequeño. Por tanto, se cree que las alteraciones del patrón de producción de citokinas (incluyendo A II) y adipoquinas por los adipocitos viscerales, podría ser el nexo entre las alteraciones metabólicas asociadas con el síndrome metabólico y la obesidad y la aparición de lateraciones vasculares que conducen al desarrollo aterosclerótico.

El análisis multivariable demostrado por Alexander y colaboradores podría sugerir que el riesgo del SM es derivado de sus componentes individuales, especialmente del HDL-colesterol y presión sanguínea. Sin embargo, al modelar el SM como el único predictor de CI produce más de el doble de incremento del riesgo, comparado con su ausencia y es una vía conveniente de encapsular un número de probados factores de riesgo.

Se ha argumentado que el exceso de prevalencia de CI visto en aquellos con diabetes es directamente asociado con la hiperglicemia. En el estudio de Alexander y colaboradores, por el contrario se ha demostrado que el SM es mucho más importante, sin incremento en la prevalencia de CI vista en diabéticos en ausencia de SM. Aunque uno de los componentes del SM es la hiperglicemia en ayunas y muchos de los sujetos en dicho estudio, con SM sin diabetes podían haber tenido hiperglicemia en el rango no diabético, un modesto incremento en la glucosa sola es improbable que cuente para el aumento del riesgo de CI, ya que 1) la mayoría de personas diabéticas tenían diabetes tipo 2 y SM y 2) la mayoría de los individuos con alteración de la glucosa en ayunas también tenían SM, similar a estudios previos, en los que se mostró un incremento en la prevalencia de CI en aquellos con diabetes y alteración de la glicemia en ayunas.

Ya que NHANES III fue un estudio cruzado-seccional, no se puede inferir causalidad de dichas asociaciones. Esos resultados deben ser considerados hipotéticos, lo cual requiere la realización de estudios prospectivos entre diabéticos para demostrar si aquellos sin SM tienen un menor riesgo cardiovascular que los que si lo tienen. Estudios más recientes han demostrado que existe una epidemia continua de diabetes y obesidad y sugieren que estos datos de NHANES III, aún ajustándolos, pueden subestimar la prevalencia de diabetes y SM.

El SM también se considera como un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Es la condición que mas se acerca a la identificación de aquellas personas que tienen una diabetes mellitus tipo 2 en la etapa de normoglucemia, de acuerdo con la nueva clasificación de la diabetes mellitus propuesta por la OMS.

Se han propuesto pruebas más sencillas para medir resistencia a la insulina: La mayoría de los estudios poblacionales, han utilizado la insulinemia basal y/o 2 horas post-carga de glucosa, como marcador de resistencia a la insulina, con una sensibilidad y una especificidad aceptables. El modelo homeostático, que consiste en calcular la relación de la insulinemia y la glucemia medidas en condiciones basales y ajustadas por una constante, también ha adquirido bastante popularidad por su sencillez y exactitud.

Los cambios que ocurren en el SM a nivel de los lípidos comprometen al adipocito, donde la resistencia a la insulina da lugar a una lipólisis descontrolada, que ocasiona un aumento del flujo de ácidos grasos al hígado, lo cual va a incrementar la formación de triglicéridos (TG) y la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) pequeñas y ricas en TG.

Como la lipoproteinlipasa, (LPL) la enzima que destruye las lipoproteínas, no actúa adecuadamente cuando hay resistencia a la insulina, la entrega de TG se deriva hacia las lipoproteínas de alta densidad (HDL), que a su vez los intercambian por colesterol.

El resultado es que las lipoproteínas intermedias (IDL) se enriquecen con colesterol y se terminan transformando en lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, mientras que las HDL ricas en TG se degradan más rápido en el hígado, razón por la cual cuando aumentan los TG, generalmente bajan las HDL.

Las LDL pequeñas y densas son mas aterogénicas que las normales (tienen menos afinidad por su receptor natural y son mas susceptibles a la oxidación). Algunos investigadores han cuestionado el papel de la resistencia hepática a la insulina y de la LPL como causantes del exceso de VLDL pequeñas y proponen como mecanismo alterno un aumento de la producción hepática de ApoB100 originado en el incremento de los ácidos grasos de cadena larga provenientes de la grasa intra-abdominal que sería la principal responsable de la resistencia a la insulina.

Uno de los primeros estudios que demostró que el síndrome metabólico ejerce un impacto negativo sobre la mortalidad cardiovascular fue el estudio BOTNIA (2001) realizado en Finlandia y Suecia con un seguimiento de 6,9 años. Los individuos con criterios de síndrome metabólico tenían historia de enfermedad coronaria, infarto del miocardio y accidente cerebrovascular más elevados que los que no cumplían dichos criterios, por lo que presentaban de dos a tres veces más probabilidad de mortalidad cardiovascular. Asimismo, el estudio de Kuopio (2002), realizado en Finlandia con un seguimiento de diez años, demostró que existía un aumento del riesgo de muerte cardiovascular de 3,5 veces.

Otros estudios afirman que los individuos con síndrome metabólico y obesidad, además de tener mayor mortalidad cardiovascular, presentan una serie de alteraciones que les predisponen a un peor pronóstico y evolución de la enfermedad. El estudio PRESCOT (2007) realizado en España en 12.954 pacientes hipertensos, demostró que el grado de control de la hipertensión y de los niveles de colesterol total y LDL era peor en los pacientes hipertensos con síndrome metabólico que en los pacientes hipertensos sin síndrome metabólico, y aún peor en los hipertensos diabéticos.

Además, se ha demostrado que los pacientes con síndrome metabólico presentan más lesión de órgano blanco (hipertrofia ventricular izquierda, grosor íntima/media carotídeo y microalbuminuria), mayor velocidad onda de pulso carótido-femoral y mayor número de lesiones carotídeas ateroscleróticas subclínicas en personas jóvenes, que los pacientes sin síndrome metabólico. Recientemente también se describió que la obesidad es un importante factor de riesgo para la fibrilación auricular, que probablemente se relaciona con la dilatación de la aurícula izquierda.

La asociación entre resistencia a la insulina y la
hipertensión arterial (HTA) no se observa en todas las razas y apenas se puede identificar en menos del 50% de los hipertensos esenciales. Esto se explica principalmente porque la hiperinsulinemia tiene un efecto retenedor de sodio y sensibilizador de la acción de las catecolaminas, pero probablemente se requiere que el endotelio vascular, la capa interna de los vasos sanguíneos, no funcione adecuadamente.

La resistencia a la insulina también se asocia con hiperuricemia (elevación del ácido úrico) por interferir con la eliminación renal del ácido úrico y con alteración de los mecanismos fibrinolíticos, los cuales son los encargados de disolver los coágulos, de los cuales la elevación del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) es la manifestación mas frecuente.

La agrupación de factores de riesgo que integran el síndrome metabólico constituye un sustrato común para el desarrollo de enfermedad vascular y diabetes mellitus tipo 2. Para que una persona con resistencia a la insulina desarrolle un trastorno de la glicemia, no basta con estar sometida a cambios del estilo de vida y al aumento de peso. Se requiere además que tenga un defecto en la producción de insulina por la célula beta pancreática, que probablemente tiene también un origen genético.

Cuando la demanda de insulina aumenta por el empeoramiento de la resistencia a la insulina y las células beta fallan en incrementar su producción, sobreviene la diabetes.

Recientemente se ha demostrado que la producción endógena de glucosa, probablemente secundaria a la resistencia hepática a la insulina, también juega un papel importante en las fases iniciales. Cuando una persona ya tiene alteraciones de la glucemia, probablemente estamos diagnosticando el SM en una fase tardía. Su diagnóstico temprano es una indicación para un manejo preventivo mediante cambios terapéuticos en el estilo de vida, con reducción del peso.


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Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier

Medicina Interna
 
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Última actualización: abril 11, 2015

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